冷球蛋白血症肾损害

流行病学：原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。

病因：冷球蛋白血症主要原因是由于在寒冷条件下，多种疾病患者的循环中会出现异常的免疫球蛋白，包括SLE、急性链球菌感染后肾小球肾炎、系统性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格伦综合征，Waldenstrom巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。引起肾小球肾炎发展的因素有赖于冷球蛋白的活性，而皮肤血管炎需要冷球蛋白和类风湿因子的活性。这提示皮肤和肾脏血管炎具有不同的发病机制。但共同的特点是在寒冷条件刺激下免疫球蛋白凝固并沉积于全身中小血管而引发血管炎性疾病。

发病机制：冷球蛋白血症主要是由于循环免疫复合物和补体在全身中小血管的沉积所致的血管炎。原发性冷球蛋白血症Ⅱ型和Ⅲ型的肾病变发生率较高，尤其是Ⅱ型更常见。这些冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，随血流到达肾脏，沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体引起一系列炎症反应。其发病机制与免疫复合物肾小球肾炎相似。某些病人除上述机制之外，非免疫因素也参与发病，如肾小球毛细血管腔内有血栓堵塞，内含冷球蛋白，而无补体成分。在皮肤和肾内血管炎的冷球蛋白血症患者中，毛细血管壁沉积有IgG及IgM，很少见到补体成分。认为这些病变可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相关的肾小球肾炎的发展，可能与网状内皮系统Fc受体功能的缺陷有关。如果循环中冷球蛋白浓度超过1g/dl，肾脏疾病是十分常见的。

临床表现：

    1.冷球蛋白血症的基本类型  分为3种：

    (1)单克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM为最多见，依次为IgG、IgA及轻链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症(占50%)，其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病(占25%)，原发性冷球蛋白血症约占25%。这型最常见于造血系统的恶性疾病。患者血中白细胞计数会错误的增加，这是因为大聚合物的形成。在37℃时红细胞沉降率比在室温下快。C₄的浓度比C₃明显降低。

    (2)单克隆－多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG及IgA，故构成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫复合物。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原发性冷球蛋白血症者占10%。这型常与肾小球疾病、感染性疾病(病毒或细菌，特别是丙型肝炎病毒)有关，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和肾沉淀物中发现抗丙型肝炎病毒抗体、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干扰素α的治疗可暂时改善其临床症状。据估计，50%～75%的患者有潜在的丙型肝炎病毒感染。

    (3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含有两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等复合物。多见于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴细胞增生性疾病(10%～15%)，原发性冷球蛋白血症者占40%。Abrahamian等经病例对照分析发现，HCV阳性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，临床常见有紫癜和肾小球肾炎，病理为膜增生性肾小球肾炎。

    2.冷球蛋白血症的临床表现

    (1)原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象。病人可有关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎(如感觉异常及麻木)及血管炎综合征等。个别患者可有冷球蛋白血症性小腿溃疡，主要是由于皮肤的血管炎所致。

    (2)肾损害的临床表现：急性肾损害多见于Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾炎，部分病人呈急性肾功能衰竭。

    慢性肾损害多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主要表现。有不同程度的肾功能减退，后期发展至慢性尿毒症。

鉴别诊断：

    1.与肾小球疾病相鉴别  早在1975年McIntosh等在75例链球菌感染后肾小球肾炎及16例非链球菌感染后急性肾小球肾炎病人，在发病1个月内的血清中查到冷球蛋白，肾小球沉积物主要为IgG-C₃或IgG-IgM-C₃，1例含有纤维蛋白原。膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白阳性，C₃多数正常。此外有人发现在急进性肾小球肾炎病人的血清中存在IgM-IgG或IgM-IgA。

    2.原发性与继发性冷球蛋白血症进行鉴别  原发性冷球蛋白血症是指血中存在冷球蛋白，但无明显的病因可寻，继发性冷球蛋白血症患者具有明确的病因。

    除多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病之外，如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、分流性肾炎、坏死性血管炎及类风湿性多关节炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。这些疾病均可引起肾损害，且在病损处证实有冷球蛋白。

治疗：

    1.治疗原则  异常蛋白血症的处理，主要是治疗基础疾病，减少血浆球蛋白浓度，降低血液黏滞度，减轻肾脏受损，同时避免加重肾损害的因素和治疗伴发的肾脏病。良性单克隆球蛋白病目前无特异疗法。巨球蛋白血症早期，症状轻微或病情稳定，发展缓慢者可不予治疗，但要长期随访，若症状明显、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、血黏度过高，则予以免疫抑制剂或青霉胺化疗。表现为高黏血症者，可补液稀释、活血化瘀，血黏度过高者，可进行血浆置换或血浆去除术。肾脏病的治疗与原发性肾小球疾病大致相同。

    2.治疗方案

    (1)基础疾病的治疗：如继发于癌肿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，则给予相应的治疗，以降低血浆球蛋白浓度，缓解临床症状，减轻肾脏损害和改善肾功能。

    (2)避免加重肾损害的因素：在治疗异常蛋白血症时，要防止脱水，保持充分的细胞外液；忌用X线造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药。感染时选用无肾毒的抗生素。化疗时细胞大量破坏，血尿酸增高会加剧肾损害，可用别嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成；用时口服碳酸氢钠1g/次，3次/d，碱化尿液。

    (3)高黏滞血症的治疗：异常蛋白血症引起的高黏滞血症，血黏度2～4时多无症状，5～8时常出现症状，当血黏度8～10时几乎都有症状。应鼓励病人多饮水，必要时给予静脉补液，保持充分的细胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可单独静脉输入以稀释血浆蛋白浓度、减少血细胞和血小板聚集作用，使血黏度减低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入复方丹参注射液，以活血化瘀。血粘度过高时，应进行血浆置换(Plasmaphersis)或血浆去除术，此疗法可迅速清除血中过多的球蛋白，降低血液黏度，尤其适用于巨球蛋白血症出现神经系统功能障碍和视力障碍时。血黏度与球蛋白浓度相平行，若血清球蛋白浓度下降15%～20%，血黏度可降低50%以上。正常人血浆容量3L，置换2L血浆，血管内异常物质约减少50%。血浆置换首次撤换全身血浆容量半数以上才可获得明显疗效，但疗效不持久，每月1～2次重复置换，每次撤换400～800ml血浆。因需设备复杂，且费用昂贵，故只作为应急治疗措施。如无条件可使用血浆去除术，即自患者静脉放血弃去血浆，将血细胞洗涤后再输入体内，籍以减少血浆和血浆蛋白量，达到减低血浆黏滞性和球蛋白浓度。也可在放血的同时补充等量正常血浆。通常每次放血300～500ml，放血次数视病情而定，让血浆黏度降至“症状阈”之下为度，有作者报道效果较好。值得注意的是置换血浆内含有抗凝剂会引起低钙血症，必要时适当补钙。

    (4)化疗：

    ①烷化剂：A.苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)是治疗巨球蛋白血症的首选药物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率达40%～60%。6～12mg/d，持续2～4周，嗣后改为维持量2～6mg/d，维持用药时间需根据病情，一般数年，至少3个月，剂量切忌过大，以避免导致骨髓抑制。B.环磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3次口服。C.美法仑（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改2mg/d维持，以白细胞不低于3×10⁹/L为宜。D.国外有人采用M₂方案治疗巨球蛋白血症取得满意效果，据称疗效达100%，优于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，对高黏血症尤其适用。用此方案后不需做血浆去除术。M₂方案是第1天静脉给卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、环磷酰胺(CTX)10mg/kg及VCR 0.03mg/kg；第1～4天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg·d)；第1～7天口服泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)；第8～14天改为0.5mg/(kg·d)，每35天重复一疗程，若完全缓解，改70天一疗程，1年后停药。国内陈楠、董德长报道首例巨球蛋白血症用泼尼松(强的松)40mg/d，分4次口服，加CB1248 6mg/d口服，取得很好疗效。皮质激素加烷化剂对冷球蛋白血症可能有较好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，减低冷球蛋白浓度。亦有人认为仅可暂时抑制肾脏炎症，改善症状，疗效不肯定。皮质激素、环磷酰胺(CTX)、美法仑（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等对良性单克隆球蛋白病疗效多半不明显，有时近期效果较好，症状可获缓解，但肾脏病变并无好转，仍会发展为肾衰竭，可能与转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症有关。部分微小病变型肾病，皮质激素和环磷酰胺(CTX)合用，疗效良好，血清及尿中单克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢复正常，预后良好。

    ②青霉胺(D-Penicillamine)：本品为青霉素的代谢产物，含有巯基的氨基酸与球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫链断裂，破坏IgG和IgM，从而抑制巨球蛋白的生成，同时减少因红细胞膜上围绕多量蛋白质形成缗钱状的聚集，促使血浆黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可渐增至1g/d，症状缓解后减至维持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮试。本品能与体内必需微量元素铜络合，使尿铜排出增加，长期服用会发生低铜血症；此外有肾毒性，可引起蛋白尿，应注意。

    3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大剂量的干扰素α治疗是有效的，200万U～1000万U，每周3次，连用2～12个月，但常有复发，只有60%～80%患者有反应。有报道应用干扰素结合血浆冷滤过方法来处理HCV相关性的冷球蛋白血症所致的系膜增生性肾小球肾炎。

    4.Zaia等应用rituximab(抗CD20单克隆抗体)治疗Ⅱ型冷球蛋白血症，有很好的疗效。

    5.对症治疗  贫血时可输注洗涤红细胞或浓缩红细胞悬液。冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉淀。肾衰竭时可透析治疗。

    6.中医药治疗

    (1)中医对异常蛋白血症肾损害发病机制的认识：异常蛋白血症与中医叙述的淤证和虚劳相似。其病因病机是七情内伤致气滞或气虚，进而气滞血淤或气虚血淤，“血气不和，百病乃变化而生”；或年老素体亏虚或积聚宿疾伤及气血，气血亏耗脾肾受损，影响气血生化造成虚劳；或感受寒邪，血过寒则凝，引起或加重血脉淤阻；或久病正虚不能推动血液运行而生血淤。“气血失和，血壅不流”，邪毒内聚，淤阻经络，证见肢体麻木、无力、疼痛或瘫痪；淤血阻障气机则腹痛；血淤挟湿关节痛；经络阻闭，积结成块肝脾淋巴结肿大；淤证日久，伤耗正气，脾肾亏虚，水湿不能气化而生水肿；肾阳虚衰出现蛋白尿或肾衰竭。

    (2)异常蛋白血症肾损害的中医辨证治疗：基本治疗原则：活血化瘀是治疗淤症的基本原则，此具有调理血液运行，疏通气血郁滞的作用，本症气血失和为主，气虚及血或血虚及气，因气血同源同病，宜气血同治，当益气养血，活血化瘀。虚损及脾肾时，治疗则重在脾肾，补脾强肾。

    气滞血淤型：神倦乏力，心慌气短，不思饮食，颜面微浮，或腹痛，紫癜，肝脾肿大，舌质淡黯，苔薄白，脉弱缓。

    治疗原则：益气活血，通络化淤。

    基本方药：补阳还五汤：黄芪、当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、地龙。

    血虚血淤型：头晕眼花，心悸，面色萎黄，关节疼痛或腹痛，舌质淡，有瘀点，苔薄白，脉涩细。

    治疗原则：养血活血。

    基本方药：圣愈汤加减：党参、黄芪、当归、川芎、芍药、地黄、茯苓、白术、阿胶。

    气血两虚型：气短乏力，面色恍白或萎黄，头晕心悸，倦怠懒言，小便清长，食少腹胀，舌胖淡，苔白，脉细。

    治疗原则：益气养血。

    基本方药：八珍汤加味：人参、白术、茯苓、当归、川芎、熟地、生姜、大枣、甘草。

    脾肾两虚型：纳少便溏，头晕耳鸣，腰酸腿软，怯寒肢冷，或四肢水肿，蛋白尿，肾功不全，舌质红，少苔，脉细弱。

    治疗原则：补益脾肾。

    基本方药：四君子汤合六味地黄丸：人参、甘草、茯苓、白术、干地黄、山茱萸、山药、丹皮、泽泻。

预后：冷球蛋白血症和巨球蛋白血症的肾损害很少见，临床表现与常见的肾小球疾病难以鉴别，倘不加注意极易延误诊治，特别是肾外症状突出时。作者遇1例以脑梗死为首发症状，愈后1年脑梗死再发，只按通常的脑血管病治疗，尿蛋白未引起医生重视，5年后第3次脑梗死(46岁)入院。经各项检查诊断为巨球蛋白血症并发肾病综合征、肾功能不全、多发性脑梗死，其血IgG浓度高达30g/L，予以活血化瘀治疗曾一度好转，后终因合并感染，发展至肾衰竭而死亡，提示本病诊断不易，如延误正确诊治时间，预后较差。

预防：冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉淀引起冷球蛋白血综合征，肾脏衰竭时应积极对症治疗，必要时可透析治疗以缓解病情。